Ki-67 и рак молочной железы

Гистологически новое определение ВОЗ классифицирует крибриформную карциному как специфический подтип инвазивного рака молочной железы.

Макроскопические и микроскопические особенности

Поверхность опухоли серо-белая, на ощупь она твердая, и граница неясная, капсула, окружающая ее отсутствует. Максимальный диаметр опухоли составляет от 2 см до 10 см, при этом средний размер опухоли составляет 2,54 см в чистом и классическом вариантах, а в смешанном 5,0 см.

Данное образование имеет неправильную форму, отличается резкой угловой инфильтрацией. При этом раковые клетки располагаются вокруг железистой полости в крибриформную структуру.

То есть резко очерченные округлые или овальные железистые пространства распределены по всей опухоли, придавая ей «фенестрированный». Край крибриформа содержит апокриновую секрецию с различной степенью выделения красноватой слизи. В некоторых случаях содержатся микрокальцификации.

Раковые гнезда почти не имеют отчетливого некроза, и рядом с гнездом рака видна небольшая трубчатая карцинома.

Кроме того, не выявляется лимфоваскулярной или периневральной инвазии. Опухоли сохраняют свою сетчатую структуру во время метастазирования лимфатических узлов. 

Сама инвазивная крибриформная карцинома молочной железы обычно представлена округлыми и угловатыми массами однородных, хорошо дифференцированных опухолевых клеток. Около 90% опухолевых клеток имеют ядерный уровень I.

Ядра обычно однородны и немного увеличены (обычно примерно в 2–3 раза больше, чем размер эритроцита). Ядрышки незаметны, плеоморфизм обычно минимален или отсутствует полностью.

Митоз наблюдается редко (диапазон: 1-3 митоза на 10 полей при увеличении ×400).

По одним данным около 89,6% чистых КК являются опухолями 1-й степени.

В другом крупном исследовании было изучено 618 случаев данного рака и проведен анализ их степени на основе базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER).

Выявлено, что 53,4% опухолей были I степени и 32,2% – 2 степени. На основании этих и других обработанных данных, установлено, что этот особый гистологический тип демонстрирует более низкую степень злокачественности. 

Ключом к диагностике крибриформной карциномы молочной железы является наблюдение крибриформной структуры под микроскопом. Поэтому диагностика и классификация ИКК зависит от микроскопического анализа опухоли и иммуногистохимии (используется метод проводки с пропиткой парафиновыми средами).

Ki-67 и рак молочной железыРаковые клетки решетчатой формы демонстрируют характерные отверстия под микроскопом

Иммуногистохимические особенности, характерные для инвазивной крибриормной ​​карциномы груди

Резекционные образцы фиксируют в 10% нейтральном формалине с последующей обычной дегидратацией и встраиванием парафина. Толщина каждого образца составляет 4 мкм. Выполняется окрашивание гематоксилином и эозином (H&E), затем проводится иммуногистохимия. Используемые антитела включают ER, PR, HER-2, Ki-67, Кальпонин, p63, CK5/6, CD10, E-кадгерин, p120, p53, CD56, CgA, Syn.

Инвазивная крибриформная карцинома молочной железы имеет тенденцию быть положительной по рецепторам эстрогена почти в 100% случаев, а рецепторам прогестерона почти в 70%.

Заметной разницы в статусе рецепторов гормонов при чистом и смешанном типах решетчатой ​​карциномы молочной железы не установлено.

Рецептор эстрогена (ER) и рецептор прогестерона (PR) являются важными маркерами для направления терапии и определения прогноза.

Амплификация рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER-2) выявляется крайне редко. Статус Her2neu можно определить с помощью иммуногистохимии или методики FISH. 

Ki-67 и рак молочной железыИммуногистохимическое исследование при раке молочной железы

Учитывая положительные характеристики рецепторов PR, ER и отрицательные HER-2, крибриформные опухоли молочной железы относятся к люминальным.

На иммуногистохимических пятнах обычно отсутствуют миоэпителиальные клетки. Окрашивание также показывает, что решетчатые пространства не содержат материала базальной мембраны. Это говорит о том, что решетчатые опухолевые клетки имеют тенденцию не дифференцироваться в базалоидные клетки или лактирующий эпителий молочных желез.

Иммуногистохимическая диагностика инвазивного решетчатого рака молочной железы иногда основана на отрицательном иммуноцитохимическом окрашивании на ламинин, а также на ультраструктурных доказательствах дифференцировки просвета клетками, выстилающими кистозные пространства.

По сути, это средство различения инвазивной крибриформной ​​карциномы груди и аденоидно-кистозной карциномы груди.

Отрицательное окрашивание ламинином предполагает отсутствие базальной пластинки вокруг островков опухолевых клеток и внутри кистоподобных пространств опухоли, что будет контрастировать с сильным положительным окрашиванием, наблюдаемым при аденоидно-кистозном раке молочной железы.

Если иммуногистохимическое окрашивание выявляет присутствие миоэпителиальных клеток, это может указывать на природу опухоли «in situ», а их отсутствие предполагает инвазивный контекст.

Белковые красители, такие как кальпонин, p63 и тяжелая цепь гладкомышечного миозина, являются полезными маркерами для определения присутствия миоэпителиальных клеток в крибриформных карциномах молочной железы.

В проблемных случаях многие специалисты предпочитают использовать и p63, и кальпонин.

При анализе инвазивной крибриформной карциномы для миоэпителиальных клеток используются различные маркеры:

Маркер Чувствительность Специфичность
Кальпонин Превосходная Очень хорошая
р63 Превосходная Превосходная
CD10  Хорошая Хорошая
Цитокератин с высоким молекулярным весом Очень хорошая Низкая
Маспин Хорошая Низкая
S100 Хорошая Очень низкая
Актин Хорошая Очень низкая

E-кадгерин, по-видимому, является чувствительным маркером протоковой дифференцировки по сравнению с дольковой дифференцировкой, но его полезность при пограничных поражениях в настоящее время неизвестна.

Часто индекс маркировки Ki67 для инвазивных решетчатых карцином груди очень низкий.

Этого можно ожидать при раке молочной железы «низкой степени», таком как чисто инвазивная решетчатая карцинома молочной железы.

По результатам одного из исследований, индекс пролиферации Ki-67 находился в диапазоне от 2% до 20%, среди которых 58% (7/12) случаев имели ki67≤14%, а 42% (5/12) случаев имели Ki67>14%.

Ki-67 представляет собой ядерный антиген, который связан с потенциалом роста многих раковых опухолей и является маркером пролиферации, экспрессируемым только в циклических клетках. Как следствие, количественная оценка окрашивания Ki-67 на залитых парафином срезах опухоли молочной железы может дать довольно точную оценку индекса пролиферации отдельной опухоли рака молочной железы.

Чтобы исключить нейроэндокринную дифференцировку, проводят тестирование на наличие нейроэндокринных маркеров, таких как CD56, CgA и Syn, все результаты являются отрицательными.

Р120 и Е-кадгерин в клеточной мембране положительные, что предполагает источник опухоли из протоков.

Дифференциальная диагностика инвазивной крибриформной карциномы молочной железы

Дифференциальный диагноз ИКК:

  1. коллагенозный сферулез;
  2. крибриформная протоковая карцинома in situ (DCIS);
  3. аденоидно-кистозная карцинома
  4. карциноидная опухоль.

Важно распознать этот спектр гистоморфологии и дифференциальной диагностики, поскольку доброкачественные заболевания молочной железы или другие инвазивные виды рака молочной железы также могут демонстрировать крибриформную картину.

  1. Коллагенозный сферулез – это доброкачественное заболевание гиперплазии молочной железы, обнаруживаются часто случайно и демонстрируют редкие случаи опухолевого образования, тогда как при ИКК опухоль можно увидеть невооруженным глазом. Характерными признаками внутриполостного коллагенового сферулеза являются прозрачные, содержащие бесклеточные эозинофильные коллагеновые глобулы или мелкие аморфные вещества. Эти внутриполостные отложения состоят из компонентов базальной мембраны (коллаген IV типа и ламинин), причем матрикс и ядро эпителиальных клеток не имеют атипии. Эозинофильные коллагеновые глобулы окружены мышечным эпителием. В отличие от этого, ИКК или инвазивная крибриформная карцинома имеет островковидный рисунок инфильтрации, с отсутствием миоэпителия вокруг гнезда рака, а ядра имеют легкую или умеренную аномалию. 
  2. Еще одним патологическим подражанием ИКК является протоковая карцинома in situ (DCIS), которая относится к неинвазивным ракам. Она имеет гладкий круговой контур с миоэпителиальными клетками, окружающими канальцы, и отсутствием волокнистой реакции вокруг стромы. С другой стороны, ИКК имеет неправильную островковидную инфильтрационную картину или угловую инфильтрационную картину. Окружающий образование миоэпителий отсутствует.
  3. Кроме того, аденоидно-кистозная карцинома молочной железы также является одним из дифференциальных диагнозов. Она состоит из двухклеточной популяции внутренних люминальных клеток и наружных миоэпителиально-базальных клеток. Истинные просветы железы выстланы протоковыми эпителиоцитами (EMA+, кератин+, CD117+). Применяется окрашивание альциановым синим, окрашивание PAS.  Антитела Виментин+, Р63+, Кальпонин+. Несмотря на то, что крибриформная карцинома имеет сходную морфологию, в отличие от аденоидно-кистозной, она имеет только один тип клеток, с исчезновением базальных миоэпителиальных клеток. Кроме того, рецепторы ER и PR при аденоидно-кистозной обычно отрицательны, по сравнению с ИКК. Кроме того, она обычно не имеет компонента DCIS, в то время как ИКК часто из них состоит. 
  4. Поскольку крибриформный паттерн также можно наблюдать при нейроэндокринных опухолях, поэтому также необходима дифференциальная диагностика нейроэндокринного рака молочной железы. В цитоплазме нейроэндокринных опухолей  можно обнаружить эозинофильные гранулы, Также обнаруживаются положительные нейроэндокринные маркеры CD56, CgA и Syn. Это облегчает дифференцировку нейроэндокринных опухолей с крибриформной карциномой, так как они отрицательно реагирует на эти маркеры. 

Протоковая карцинома in situKi-67 и рак молочной железыKi-67 и рак молочной железыАденоидно-кистозная карцинома молочной железы

Кроме выше перечисленных, необходимо учитывать возможность метастазирования крибриформного узора из других мест, таких как слюнная железа, толстая кишка, предстательная железа, матка или яичники.

Читайте также:  Тампоны при перегородке плевы

В целом эти метастазы присутствуют с высокой степенью клеточной морфологии, а иммуногистохимия (например, CK20, CDX-2, PSA и PAX-8) полезна для дифференциальной диагностики метастазирования и определения места происхождения. 

Лечение и прогноз инвазивного рака молочной железы решетчатой ​​формы

Основной метод лечения инвазивной крибриформной карциномы молочной железы – хирургическое вмешательство. Выполняются:

  • радикальная мастэктомия;
  • операция с сохранением груди, если возможно адекватное хирургическое удаление опухоли.

Биопсия сторожевого лимфатического узла предпочтительнее лимфодиссекции из-за более низкой скорости метастазирования по лимфатической системе. 

Для лучшего понимания биологии и лечения предложена молекулярная классификация рака молочной железы. С помощью иммуногистохимии установлено, что все случаи данного заболевания относятся к люминальному подтипу.

Рекомендуется, чтобы благоприятные гистотипы (например, трубчатые, крибриформные, муцинозные и папиллярные типы) с люминальными опухолями не подходят ни для какой адъювантной терапии, в том числе эндокринной терапии. Однако такие решения должны приниматься осторожно.

Так как если отсутствует лечение при инвазивной крибриформной карциноме все еще возможен местный рецидив, или отдаленный (преимущественно костный) метастаз. Поэтому во многих случаях считается, что химиотерапия и лучевая терапия остаются необходимыми для пациентов с высоким риском.

Эндокринная терапия имеет значительный эффект, так как большинство опухолей положительно влияют на экспрессию ER или PR (эстроген-прогестерона).

Химиотерапия и лучевая терапия, вероятно, не оправдана, когда опухоль меньше 1 см и метастазы в подмышечные лимфоузлы по результатам биопсии сторожевого узла отсутствуют. 

Ki-67 и рак молочной железыХимиотерапия

И все же, если проводится операция с сохранением груди, адъювантную терапию рекомендуется рассмотреть.

Например, по результатам одного из исследований, после операции три пациента получили адъювантную химиотерапию, три пациента лучевую терапию и три пациента адъювантную гормональную терапию. После чего за ними проводилось наблюдение.

При медиане времени наблюдения 38 месяцев (диапазон, 4-70 месяцев) все пациенты выжили без поражения подмышечных лимфатических узлов или отдаленных метастазов.

Однако один пациент, получавший лучевую терапию и тамоксифен в течение шести месяцев без химиотерапии, развил местный рецидив через 49 месяцев после операции по сохранению груди.

После повторной операции пациентка получила шесть курсов химиотерапии (конкретный режим химиотерапии неизвестен) и адъювантную гормональную терапию (летрозол). После наблюдения в течение 22 месяцев пациент был жив и имел статус свободного от болезней пациента.

Долгосрочная выживаемость при решетчатой ​​карциноме молочной железы составляет более 80%.

Прогноз при инвазивной решетчатой ​​карциноме груди обычно очень хороший. Несмотря на то, что часто наблюдаются местные рецидивы, развития системного заболевания обычно не наблюдается.

Пятилетняя выживаемость для чистой и преимущественно решетчатой ​​инвазивной карциномы молочной железы составляет в основном 100%, и около 80% для смешанной инвазивной решетчатой ​​карциномы молочной железы, где решетчатые области составляют менее 50% опухоли. Для сравнения пятилетняя выживаемость при инвазивной протоковой карциноме составляет около 78%.

Сообщается, что длительная выживаемость инвазивного рака молочной железы крибриформной ​​формы близка к 100%, когда он «чистый» или смешанный только с тубулярной карциномой (классический). Исход смешанной мск менее благоприятен, чем при чистой форме, но лучше, чем при инвазивной протоковой карциноме. 

Частота метастазов в подмышечные лимфатические узлы немного неясна, сообщения варьируются от 14% до 40%, а метастазы, как правило, связаны с ядерной атипией (II степень) в раковых клетках. Но даже в этих случаях выживают почти 100% пациентов.

Продолжение статьи

Онкология: Рак молочной железы — диагностика и лечение в СПб, цена

Рак молочной железы по-прежнему занимает первое место по онкологической заболеваемости среди женщин. По разным оценкам в мире ежегодно регистрируется до миллиона новых случаев заболевания раком молочной железы.

Зачастую рак молочной железы развивается из клеток её протоков, но может начинаться и в дольках. Исходя из этого выделяют две основные формы: протоковый и дольковый рак.

Инвазивным считается рак, если опухоль прорастает в строму (мягкую ткань, окружающую протоки и дольки молочной железы).

«Местнораспространенная форма» рака  становится в случае, когда опухолевые клетки из стромы по кровеносным и лимфатическим сосудам мигрируют в другие части тела, например, в близлежащие лимфатические узлы, а если опухолевые клетки попадают в другие органы (чаще всего это легочная ткань, кости и печень) — такой процесс называют метастатическим.

Среди факторов риска возникновения и развития рака молочной железы выделяют:

  1. 1. Наследственность. Наличие рака молочной железы в семейном анамнезе. В исследованиях было показано, что при наличии у матери / сестры диагностированного рака молочной железы, риск заболевания увеличивается в 2-3 раза.
  2. 2. Генетические факторы: мутации в генах BRCA1 и BRCA2.

    Наличие мутаций в этих генах значительно увеличивает риск развития рака не только молочной железы, но и яичников, более того, болезнь чаще наступает в молодом возрасте.

  3. 3.

    Гормональные факторы: раннее наступление менархе (до 12 лет), позднее наступление менопаузы (старше 55 лет), поздний возраст женщины при наступлении первой беременности (старше 35).

    Роль заместительной гормонотерапии (ГЗТ) в развитии рака молочной железы остается неопределенной, хотя в большинстве исследований об использовании комбинированных препаратов эстрогена и прогестерона после менопаузы сообщается о повышенном риске возникновения рака молочной железы.

  4. 4.

    Атипичная гиперплазия и пролиферативные заболевания молочной железы увеличивают риск возникновения рака в 2-3 раза.

  5. 5. Особенности питания и образа жизни: достоверно известно, что ожирение и злоупотребление алкоголем увеличивают риск развития рака молочной железы.
  6. 6. Лучевая терапия в анамнезе (особенно в молодом возрасте).

Составление плана лечения

  1. 1. Сбор анамнеза. Для того, чтобы правильно определить тактику дальнейшего лечения, лечащий врач подробно выясняет у женщины о сопутствующих заболеваниях, перенесенных операциях и травмах, общем самочувствии и имеющихся симптомах, а также обо всех лекарственных препаратах, которые она принимает постоянно.

    Учитывая наследственную предрасположенность к развитию некоторых форм рака, необходимо уточнить о других случаях онкологических заболеваний в семье.

  2. 2. Осмотр. Сюда входит как измерение артериального давления, пульса, частоты дыхания и веса, так и обследование (осмотр и пальпация) молочных желез и зон лимфатического оттока.
  3. 3. Двухсторонняя маммография.

    Изображения, полученные в ходе этого исследования — маммограммы — позволяют оценить внутреннюю структуру молочных желез, а также размер, локализацию и форму опухолевого новообразования.

  4. 4. Ультразвуковое исследование молочных желез.

    Данный метод также позволяет оценить местоположение и структуру новообразования, а также состояние лимфатических узлов, что чрезвычайно важно при определении стадии и тактики лечения.

  5. 5. Диагностическая компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости, КТ или МРТ органов малого таза.

    Перечисленные исследования лучше всего проводить с внутривенным контрастированием. Контраст — это особое вещество, делающее изображения более четкими и информативными. Данные исследования проводятся с целью определения распространенности опухолевого процесса, и позволяют исключить или подтвердить наличие отдаленных метастазов, а также определиться с тактикой дальнейшего лечения.

  6. 6. Клинический и биохимический анализ крови, коагулограмма, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (Эхо-КГ) необходимы для оценки общего состояния организма, выявления отклонений и признаков сопутствующих заболеваний, что имеет значение при планировании лекарственной терапии и хирургического лечения.
  7. 7.

    Биопсия и исследование опухолевых клеток на наличие специфических рецепторов (об этом будет подробно рассказано ниже).

Биопсия

Биопсией называется процедура, в ходе которой у пациента берутся образцы тканей или жидкостей для анализа.

Целью является подтверждение диагноза, определение стадирования заболевания и специфических характеристик опухоли.

В диагностике рака молочной железы “золотым стандартом” является трепан-биопсия опухоли молочной железы, так как пункционная биопсия не позволяет наиболее полно определить характеристики опухоли.

Процедура выполняется под местным обезболиванием специальным прибором — пистолетом для трепан-биопсии. Для наиболее точного попадания в опухолевый узел процедура проводится под контролем УЗИ-аппарата. В ходе процедуры берется несколько образцов — “столбиков” — опухолевой ткани, образцы погружаются в раствор формалина и отправляются на гистологическое исследование. Процедура обычно занимает 15 — 30 минут и чаще всего абсолютно безболезненна. Осложнением может стать гематома (синяк) в области прокола.

Рак молочной железы — гетерогенное заболевание. Существует множество молекулярных подтипов рака молочной железы. Исследованием этих подтипов занимается врач-патоморфолог.

Он под микроскопом исследует образец опухолевой ткани, полученный после трепан-биопсии или операции, и в заключении указывает, к какому типу рака относится опухоль. От результатов этого исследования зависит план дальнейшего лечения.

Существует два вида патоморфологического исследования: гистологическое и иммуногистохимическое.

Гистологическое исследование показывает, из какого типа ткани возникла опухоль, а также степень дифференцировки опухолевых клеток. Иммуногистохимическое исследование необходимо для определения специфических рецепторов на поверхности опухолевых клеток.

Рецептор — это белковая структура, которая располагается на поверхности клетки или находится внутри нее.

Присоединение определенного рода молекул к рецепторам может спровоцировать ряд процессов в клетке и дать сигнал к началу активного деления и, как следствие, привести к росту опухоли.

В случае рака молочной железы имеют значение два типа рецепторов:

  1. 1. Рецепторы гормонов. Эстроген и прогестерон — гормоны, присутствующие в норме в любом организме. Рецепторы к этим гормонам на поверхности опухолевой клетки могут приводить к тому, что эстроген и прогестерон будут проникать внутрь опухолевой клетки и стимулировать её рост и деление. В случае, если хотя бы в одной опухолевой клетке из 100 присутствуют эти рецепторы, рак молочной железы считается гормон-позитивным.
  2. 2. Рецепторы эпидермального фактора роста 2 типа (HER2). На поверхности клеток некоторых опухолей содержится избыточное количество этих рецепторов, что, в свою очередь, приводит к активации сигнала и росту опухоли. Иногда при сомнительном результате иммуногистохимического исследования на наличие рецепторов к HER2 может понадобится дополнительное исследование материала методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).
  3. Также при исследовании опухолевых клеток немаловажное значение отводится индексу пролиферативной активности — ki-67. Проще говоря, этот индекс показывает, насколько быстро делятся опухолевые клетки — чем он выше, тем быстрее делятся клетки опухоли, что позволяет судить об агрессивности заболевания.

На основании перечисленных характеристик выделяют несколько молекулярных подтипов рака молочной железы:

  1. 1. Люминальный А и люминальный В характеризуются наличием рецепторов к гормонам и отсутствием рецептора HER2. Отличие в них составляет индекс ki-67: при люминальном А он низкий (

Ki-67 (MIB-1) экспрессия, иммуногистохимическое исследование (оценка пролиферативной активности по экспрессии Ki-67 (MIB-1); Ki-67 (MIB-1) by Immunohistochemistry, IHC)

Метод определения Гистологическое исследование биоптатов опухоли согласно гистологической классификации ВОЗ с окрашиванием гематоксилином-эозином. Иммуногистохимическое исследование индекса пролиферативной активности с применением моноклональных антител к Ki-67 (MIB-1) (пероксидазный и авидин-биотиновый методы).

Исследуемый материал Биоптат опухоли, фиксированный в забуференном 10%-м растворе формалина (№5111) или в парафиновом блоке (№5222)

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Комплексное исследование биоптатов, включающее морфологическое описание и оценку пролиферативной активности клеток, которое используют в целях диагностики − определения биологического потенциала новообразований человека. 

В современной онкоморфологии ведется поиск критериев, позволяющих верифицировать степень гистологической и биологической злокачественности с максимальной объективностью.

Учитывая, что пролиферативная активность клеток опухолей человека коррелирует со степенью их гистологической и биологической злокачественности, в последние годы ИГХ-определение индекса пролиферации при исследовании экспрессии Ki-67 (MIB-1) является необходимым рутинным исследованием при онкологических заболеваниях. 

Специфичным и оптимальным для широкого использования в патологоанатомической практике маркером пролиферации является антиген Ki-67. Ядерный антиген Кi-67 впервые описан Gerdes и соавторами в 1983 году, он состоит из двух полипептидных цепей с молекулярной массой 345 и 395 кДа.

Это основная часть нуклеарного матрикса, в течение интерфазы ассоциированная с хромосомами фазы митоза. Ki-67−димерная молекула, имеющая тесную связь с 10-й хромосомой, конкретная роль этого протеина в процессе клеточного деления до сих пор точно не выяснена.

Экспрессия Кi-67 позволяет выделить опухолевые клетки, находящиеся в активной фазе клеточного цикла, на всём его протяжении (G1-, S-, G2- и M-фазы). Кi-67 отсутствует только в G0-периоде. Активно пролиферирующие опухолевые клетки представляют собой «фракцию роста» новообразования.

Пролиферативная активность является ведущим фактором как в механизме злокачественной трансформации клеток, так и в биологическом поведении уже возникших опухолей.

Это одна из наиболее важных характеристик фенотипа опухоли, в значительной степени определяющая скорость роста новообразования, риск метастазирования, потенциальный ответ на лечебные мероприятия и исход онкологического заболевания. Многие факторы, влияющие на течение и исход онкологических заболеваний, свое патогенетическое действие на опухоль опосредуют через изменение пролиферативной активности. 

Оценивать пролиферативную активность опухолевых клеток необходимо не только для определения биологических характеристик опухолей, но и для селективного подхода к выбору терапии. 

Индекс пролиферативной активности в различных опухолях имеет разные значения, являясь при этом независимым прогностическим признаком, определяющим клиническое течение и прогноз заболевания.

При Ki-67 менее 15% опухоль считается менее агрессивной, при показателе более 30% опухоль считается высоко агрессивной. При высоком уровне (выраженном в %) Ki-67 опухоль с более высокой вероятностью ответит на химиотерапевтическое лечение.

При низком его уровне опухоль, например, молочной железы, при определённых условиях лучше отреагирует на гормонотерапию.

Рак молочной железы: распространенность, патогенез, терапия

Злокачественные опухоли молочной железы занимают лидирующую позицию в списке онкологической заболеваемости. В России с этой проблемой сталкивается каждая десятая женщина. Очень редко болезнь поражает мужчин (1%).

Несмотря на наружную локализацию, нередко новообразование выявляют уже в терминальной фазе (при III и IV стадиях – порядка 30% случаев).

Поэтому каждый медицинский работник обязан знать алгоритм диагностических мероприятий, направленных на раннее выявление злокачественных образований грудных желез.

Определение и классификация рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) – это злокачественное новообразование, берущее начало из эпителиальной ткани. Клетки опухоли постоянно размножаются, не имеют функции апоптоза (естественная, генетически запрограммированная гибель) и «атакуют» организм «хозяина».

Как правило, с каждым последующим делением, образование становится более агрессивным. Новые клоны клеток отличаются низкой степенью дифференцировки, но при этом приобретают механизмы защиты, позволяющие «уходить» от иммунного ответа организма.

«Поведение» опухоли в основном определяется ее гистологическим типом. Аденокарцинома молочной железы (железистый рак) встречается намного чаще других морфологических вариантов данной патологии. В 90% случаев субстратом такой опухоли являются клетки грудных протоков, в 10% – дольки органа.

Для аденокарциномы характерны три степени дифференцировки:

  • G1 – высокая;
  • G2 – средняя;
  • G3 – низкая.

Низкая дифференцировка клеток служит предиктором неблагоприятного прогноза заболевания. Недифференцируемые опухоли отличаются высокой агрессивностью и трудно поддаются лечению. Также РМЖ классифицируется по международной системе TNM и клиническим проявлениям (узловая, диффузная и атипические формы).

Стадия болезни определяется с учетом всех характеристик основной опухоли и отдаленных очагов при их наличии. Обязательно оцениваются результаты иммуногистохимического анализа и определение специфических рецепторов, чувствительных к эстрогенам и прогестерону.

Гормонозависимый рак встречается примерно у 65-70% женщин.

Для онкологов наибольшее значение имеет клиническая классификация злокачественных образований молочной железы, так как определенные виды патологии имеют свои особенности диагностики и лечения. Так, узловая форма представляет собой локально расположенный узел определенного размера. Диффузный РМЖ подразделяется на:

  • отечно-инфильтративный;
  • панцирный;
  • маститоподобный;
  • рожистоподобный.

К атипичным формам относят:

  • рак Педжета (поражается ареолярно-сосочковая зона);
  • эктопированная опухоль (злокачественные клоны, предшественниками которых были нормальные клетки молочной железы, находятся в других органах и тканях);
  • мультицентричный рак (в одной грудной железе располагается несколько злокачественных узлов на расстоянии около 2-3 сантиметров друг от друга);
  • синхронный рак обеих молочных желез (инвазивные и неинвазивные гистологические формы);
  • злокачественные новообразования кожи и ее придатков, расположенные в области грудных желез.

Патогенез

РМЖ является полиэтиологическим заболеванием. Причины, которые вызывают болезнь и способствуют ее развитию, разделяют на эндогенные (внутренние) и экзогенные (внешние). К первым относят:

  • любые нарушения в работе репродуктивной системы (воспалительные процессы в матке и яичниках, сбои менструального цикла (повышенный уровень эстрогенов), патология лактационного периода, аборты и т.д.);
  • гормонально-метаболические изменения в женском организме (лишний вес, сахарный диабет, гипотиреоз, избыток или недостаток гормонов гипофиза, гипертония, атеросклероз, болезни печени и т.д.);
  • наследственный фактор, когда женщина является носителем генетических поломок в определенных генах (BRCA1, BRCA, CHECK, NBS1, tP53), что приводит к формированию онкологического процесса в ткани молочной железы и некоторых других органах (гонады, легкие, гортань и другие).

К экзогенным неблагоприятным факторам относят:

  • канцерогены химического (сигареты, алкогольные напитки), биологического (вирусы, бактерии) и физического происхождения (в первую очередь ионизирующая радиация);
  • несбалансированное нерациональное питание, с преимущественным употреблением животных жиров;
  • травмы молочной железы;
  • длительный нерациональный прием гормональных препаратов;
  • нарушение иммунной реактивности организма;
  • стрессы, в том числе, хронические;
  • любые другие факторы, стимулирующие пролиферацию железистых структур.

Чаще раковые клетки развиваются на фоне уже имеющихся нарушений в ткани грудных желез (мастопатия, маститы). В 80% случаев опухоль появляется после 50 лет. К этому возрасту комбинация неблагоприятных факторов, действующая длительное время, приводит к перерождению нормальных клеточных элементов в злокачественные клоны.

Симптомы и стадии развития

В начале своего развития РМЖ протекает в большинстве случаев бессимптомно. Как правило, высокодифференцированные аденокарциномы растут медленно и незаметно в течение нескольких лет. Агрессивные виды, напротив, отличаются молниеносным развитием, рано дают метастазы и имеют яркую клиническую картину.

С ростом опухолевой массы у пациентки могут появиться следующие характерные признаки:

  • периодический или постоянный дискомфорт, неприятные ощущения в грудных железах;
  • выделения из сосков (кровянистые, зеленые или черные);
  • боли различного характера и интенсивности в груди; 
  • наличие неоднородного узла, который определяется при пальпации (иногда при визуальном осмотре);
  • увеличенные, малоподвижные, плотные, болезненные регионарные лимфатические узлы (подмышечные, над- и подключичные);
  • изменение формы пораженной молочной железы, структуры ареолы, кожного покрова (втянутый сосок, участок локального покраснения, синдром «лимонной корки» и т.д.);
  • отек груди и/или верхней конечности;
  • астенический синдром (беспричинное плохое самочувствие, быстрая утомляемость, отсутствие аппетита, потеря массы тела и т.д.).

При наличии отдаленных метастатических очагов будет проявляться симптоматика, характерная для поражения конкретной анатомической области (печень, кости, бронхолегочная система и т.д.).

Методы диагностики

Определение диагноза начинается с опроса и осмотра у онколога-маммолога. Врач подробно собирает анамнез болезни и жизни, выявляя потенциальные неблагоприятные факторы и генетическую предрасположенность. Доктор выполняет визуальную оценку, пальпацию молочных желез и расположенных рядом лимфатических узлов. 

Инструментальные методы диагностики

«Золотым стандартом» скрининга рака грудных желез считается маммография. Ее в обязательном порядке назначают каждой женщине старше 40 лет 1 раз в два года (согласно Приказу Минздрава РФ от 28.01.2021 N 29Н – каждые 12 месяцев). Современные маммографы позволяют увидеть любые минимальные изменения внутри органа.

В комбинации с рентгенологическим исследованием онкологи всегда рекомендуют проводить ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез и регионарных лимфатических узлов. Оно позволяет детально оценить структуру железистой ткани и млечных протоков. Также для выявления онкологической патологии иногда назначают дуктографию и МРТ.

Для исключения распространенности злокачественного процесса используют дополнительные функциональные методы диагностики: остеосцинтиграфия всего тела, КТ легких, МРТ органов малого таза с контрастированием и т.д. Всем женщинам обязательно проводится гинекологический осмотр и УЗИ матки и придатков.

Для подтверждения злокачественной природы новообразования всегда выполняется забор биологического материала для цитологического (клеточного) или гистологического (тканевого) анализа.

Для этого врач проводит прицельную биопсию всех подозрительных очагов под контролем УЗИ или рентген-аппарата.

При наличии выделений из сосков или огромной опухоли с распадом и участками изъязвления делаются отпечатки на стекла.

Клинические показатели

Диагностика РМЖ включает в себя рутинные клинические анализы крови и мочи. Также оцениваются биохимические показатели и гормональный фон (эстрадиол, ФСГ, пролактин и т.д.).

Биопсийный материал подвергается иммуногистохимическому исследованию. В заключении указываются:

  • гистологический вариант опухоли;
  • степень дифференцировки;
  • соотношение РЭ (рецепторы эстрогена) к РП (рецепторы прогестерона);
  • статус HER2 (рецептор второго эпидермального человеческого фактора)
  • уровень Ki67 (индекс пролиферации опухоли).

При наличии показаний проводится генетическое тестирование для определения поломок в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1 и tP53. При выявлении даже одного показателя подтверждается наследственный вид рака. Согласно официальным клиническим рекомендациям, обязательно генетический тест выполняется:

  • пациенткам, у которых был диагностирован РМЖ в возрасте до 45 лет;
  • при первично-множественном поражении грудных желез;
  • женщинам моложе 60 лет с тройным негативным фенотипом опухоли;
  • мужчинам с неопалстическими образованиями молочных желез;
  • при наличии отягощенного онкологического семейного анамнеза (злокачественные опухоли были у трех и более кровных родственников).

Также сдается кровь на онкологические маркеры (наибольшую специфичность имеет показатель СА15.3).

Дифференциальная диагностика

При подозрении на наличие РМЖ первым делом исключается доброкачественная патология органа (фиброаденома, липома, киста, мастит, мастопатия и т.д.). Решающее значение в постановке диагноза имеет морфологическая верификация материала, полученного из подозрительного очага.

Железистый рак дифференцируют с неэпителиальными злокачественными образованиями молочных желез (саркома, лимфома, метастатические опухоли). Рожистоподобную форму следует отличать от рожистого воспаления.  

Лечение

Врачебная тактика при злокачественных образованиях молочных желез подбирается с учетом комплекса факторов (стадия процесса, возраст и общее соматическое состояние пациентки, степень дифференцировки и иммуногистохимические показатели опухоли). При локализованных узлах радикальным методом лечения считается оперативное вмешательство, которое в большинстве случаев сочетают с консервативными методиками (облучение или лекарственная терапия).

При распространенных процессах используется комплексный подход. Для гормоночувствительных форм рака обязательно применяются гормональные препараты.

Хирургическое вмешательство

При устранении опухоли молочной железы в последние годы используются органосохранные методики оперативных вмешательств. Если орган убирается полностью, последующим этапом выполняется его реконструкция (маммопротезирование). При выборе объема операции учитываются многие параметры, иногда хирург принимает решение непосредственно в ходе проводимого вмешательства. 

Гормональная терапия

Все гормонозависимые опухоли молочной железы подлежат специфической терапии. Препаратами выбора являются:

  • антиэстрогены (чаще в первой линии назначается Тамоксифен курсом на 5 лет);
  • блокаторы лютеинизирующего-рилизинг фактора (Гозерелин и т. д.);
  • ингибиторы ароматазы (Анастрозол и другие).

Некоторым женщинам, особенно с генетическими предпосылками, предлагают хирургическую операцию по «выключению» яичников (двухсторонняя овариоэктомия).

Химиотерапия

Как правило, при раке грудных желез химиотерапевтический метод применяется в комплексе с другими лечебными мероприятиями. Химиопрепараты назначаются совместно с облучением и таргетными средствами, перед операцией или после нее.

Есть несколько линий химиотерапии. Выбор всегда осуществляется индивидуально для каждой конкретной пациентки. Лечение инвазивного местнораспространенного рака молочной железы всегда начинается с назначения лекарственных препаратов.

Лучевая терапия

Аденокарциномы характеризуются хорошей восприимчивостью к радиотерапии. Облучение чаще выполняется вторым этапом после операции или химиотерапии. В область воздействия попадают молочные железы (или послеоперационная зона) и пути регионарного оттока лимфы. СОД (суммарная доза) обычно не превышает 45-50 Гр.

Паллиативная терапия

В запущенных случаях или при наличии медицинских противопоказаний к специальной терапии назначается симптоматическое лечение.

Последнее направлено на поддержание нормального уровня жизни пациентки и снятие основных клинических проявлений (боль, отек, астения и т.д.). Ведущим методом паллиативной помощи считается лекарственная терапия.

Иногда с целью улучшения клинической ситуации проводятся нерадикльные (циторедуктивные) операции.

Возможные осложнения

Среди основных осложнений при злокачественных образованиях молочной железы выделяют:

  • вызванные прогрессированием болезни (выделение крови и гноя из распадающейся опухоли, сдавливание соседних анатомических структур и т.п.);
  • связанные с проводимым лечением (низкий уровень клеток крови, послеоперационный лимфостаз верхней конечности, постлучевой бронхит и т.д.).

Для предупреждения возможных осложнений проводятся специальные профилактические мероприятия.

Прогноз заболевания

Высокодифференцированные аденокарциномы в большинстве случаев имеют благоприятный прогноз. При I стадии рака молочной железы и своевременно проведенном радикальном лечении пятилетняя выживаемость достигает 90-96%. При II стадии показатель составляет 80-90%, при III – не превышает 70%.

Профилактика

Все мероприятия по защите от рака молочной железы включены в две объемные группы:

  • первичные (исключение абортов, правильное грудное вскармливание, недопущение союзов, где оба супруга имеют неблагоприятный семейный онкоанамнез и т.д.);
  • вторичные (своевременная диагностика и лечение заболеваний грудных желез и болезней, способных нарушить гормональный баланс женского организма).

В целях профилактики очень важна просветительская работа с женским населением. Врачам любой профессии нужно объяснять пациенткам, как правильно проводить самоосмотры молочных желез (Рис.

1) и какие причины способствуют появлению и развитию атипичных клеток. Всем женщинам в любом возрасте необходимо следовать канонам здорового образа жизни и избегать влияния любых неблагоприятных факторов (стрессы, канцерогены, травмы и т. д.).

Также нужно минимум 1 раз в год проходить комплексное обследование у гинеколога.

Рисунок 1. Схема самоосмотра молочных желез.

Если женщина является членом «раковой семьи» и профилактическое генетическое тестирование показало наличие мутации в определенных генах, ее зачисляют в группу риска. Она проходит комплексную диагностику и встает на учет к доктору. В ряде случаев для предупреждения роста гормональнозависимых опухолей в молочных железах женщине предлагается хирургическое удаление яичников.

К сожалению, несмотря на все профилактические меры, заболеваемость раком данной локализации остается стабильно высокой.

В структуре смертности женского населения злокачественная патология молочной железы также является фаворитом и составляет 17%.

Чтобы исправить данную ситуацию, врачам любой специальности нужно проверять наличие маммографии и УЗИ молочных желез у каждой своей пациентки и при их отсутствии, направлять женщин на дообследование.

Эмилия Киселева

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *