В физиологии и патофизиологии костной ткани важную роль играют системные и локальные факторы. В статье представлены сведения о роли эстрогенов в функции костной ткани.
Освещены некоторые вопросы этиологии, патогенеза, принципов диагностики постменопаузального остеопороза.
Профилактика и терапия остеопороза изложены с учетом современных представлений о влиянии комбинированной и монотерапии эстрогенами на минеральную плотность кости и риск переломов.
Костная система представляет собой динамическую систему, в которой постоянно происходит процесс обновления (ремоделирования), включающий резорбцию и формирование костной ткани.
Данный процесс зависит от баланса между клетками костной системы (остеобластами, остеоцитами, остеокластами) и регуляторами костного обмена (цитокинами и факторами роста).
При нарушении этого баланса может происходить развитие патологических состояний, одним из которых является остеопороз.
Главный показатель здоровья кости – ее плотность. Она поддерживается четким балансом между двумя процессами: образованием кости и резорбцией.
Эти процессы происходят в результате активности основных клеток костной ткани: остеобластов («клеток-строителей»), остеокластов («клеток-разрушителей»), остеоцитов («клеток-интеграторов»), а также ряда клеток костного мозга.
Остеоциты составляют более 90–95 % всех клеток костной ткани, тогда как остеобласты – 4–6 %, а остеокласты – 1–2 %. Остеобласты происходят из полипотентных мезенхимальных стволовых клеток, остеокласты – из мононуклеарных предшественников моноцит-макрофагальной линии [1].
Все эти клетки связаны между собой и костным мозгом благодаря дендритическим отросткам остеоцитов.
Остеоциты играют важную роль в регуляции костного обмена в ответ на изменение механической нагрузки, а также регулируют фосфатный гомеостаз и могут функционировать как эндокринная железа, вырабатывая склеростин и RANKL (лиганд-рецептор, активирующий ядерный фактор NF-κB), интегрируя деятельность всех костных клеток [2]. Модулирование функций данных клеток возможно через действие на них системных (гормонов) и локальных факторов (цитокинов, факторов роста). В костной ткани существуют также необходимые ферменты для синтеза эстрогенов из андрогенов (рис. 1).
Таким образом, как дефицит, так и гиперпродукция эстрогенов отражается на функции костной ткани (рис. 2). У мужчин при дефиците ароматазы и, соответственно, торможении синтезы эстрогенов из андрогенов также может отмечаться задержка закрытия зон роста и формирования ПКМ.
К системным гормонам, влияющим на костное ремоделирование, относятся эстрогены, прогестерон, андрогены, кальцитонин, тироксин, гормон роста, паратгормон, кортикостероиды, 1,25(ОН)D3.
Эстрогены играют важную роль в процессах роста скелета и костного гомеостаза как у женщин, так и у мужчин. Они являются мощными антирезорбтивными агентами, способными контролировать экспрессию ряда цитокинов, участвующих в процессах резорбции костной ткани, и предотвращать развитие остеопороза.
В 1988 г. выявлена экспрессия эстрогеновых рецепторов (ЭР) остеобластами, остеоцитами и остеокластами. Различают ЭР-α и ЭР-β.
Эти рецепторы также экспрессируются в стромальных клетках костного мозга, Т-, В-клетках и во многих других клетках костного мозга.
Существует прямое геномное действие эстрогенов на костные клетки через регуляцию экспрессии генов ряда цитокинов. Негеномное действие через мембранные формы ЭР; регуляторные эффекты на иммунную систему и оксидативный стресс.
Ключевыми молекулами, участвующими в процессах образования и резорбции кости, являются цитокины – представители двух больших суперсемейств – лигандов, родственных фактору некроза опухолей α (ФНО-α), и их рецепторов, к которым относятся: белок RANK (receptor activator of nuclear factor) – рецептор, активирующий ядерный фактор NF-κB, и его белковый лиганд RANKL (также называемый «лиганд остеопротегерина», или «фактор дифференцировки остеокластов»), а также молекула остеопротегерина (OPG – «osteoprotegerin») – цитокина, родственного RANK [6].
Ряд провоспалительных цитокинов необходим для дифференцировки и активации остеокластов.
Среди них: интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-7, ФНО-α, M-СSF, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор (GM-СSF – Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), простагландин E2 (PGE2) и др.
Под их действием предшественники остеокластов превращаются в активные остеокласты. Вследствие этого усиливается резорбция костной ткани. Эстрогены подавляют выработку данных цитокинов, выступая в качестве антирезорбтивных агентов.
Напротив, эстрогены способны увеличивать синтез некоторых цитокинов, оказывающих защитное действие на плотность кости. К ним относятся трансформирующий фактор роста-α и остеопротегерин, действие которых приводит к уменьшению активности и усилению апоптоза в остеокластах.
Эстрадиол является одной из главных детерминант, обеспечивающих надлежащий костный обмен. Эстрадиол играет важную роль в следующих процессах [8–10]:
- стимуляции ростовых факторов (трансформирующего фактора рос-та β, инсулиноподобного фактора роста, морфогенетического белка кости 6);
- ингибировании продукции RANKL;
- увеличении экспрессии гена остеопротегерина – ингибитора образования остеокластов;
- снижении синтеза прорезорбтивных цитокинов (ИЛ-1, -6, ФНО-α, макрофаг-колониестимулирующего фактора);
- стимуляции экспрессии рецепторов к витамину 1,25(ОН)D3, гормону роста и прогестерону.
Кроме половых гормонов, влияющих на достижение надлежащей ПКМ и костный обмен, широко обсуждается роль генетических, гендерных и экзогенных факторов (питание, физическая активность, ятрогенные состояния).
Остеопороз
Остеопороз – это заболевание скелета, для которого характерно уменьшение костной массы, плотности костей и нарушение их архитектоники, что приводит к снижению прочности костей и, следовательно, увеличению риска переломов. Остеопороз характеризуется состоянием, при котором процесс резорбции костной ткани преобладает над процессом костеобразования (рис. 4).
При остеопорозе отсутствует ранняя специфическая клиническая картина. Проявлением остеопороза являются переломы, которые чаще наблюдаются в костях с низкой МПК (минеральной плотностью кости) и происходят при низком уровне травмы (низкотравматичных переломах). Остеопороз следует подозревать, если рост снизился более чем на 2 см за год или на 4 см в течение жизни.
Диагностика остеопороза
Для диагностики остеопороза, как правило, применяют несколько методов:
- рентгенография (информативна при потере костной массы ≥ 30 %);
- одноэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ОРА);
- двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА), включая периферическую;
- количественная компьютерная томография (ККТ), включая периферическую;
- ультразвуковая диагностика.
- ДЭРА является «золотым» стандартом неинвазивной диагностики остеопороза.
- По результатам данного метода исследования выделяют следующие степени снижения МПК:
- Низкая костная масса (остеопения): показатели МПК находятся в пределах 1–2,5 SD (стандартного отклонения) от среднего значения ПКМ у молодых здоровых женщин.
Тяжелый (развивающийся) остеопороз: МПК ниже среднего значения ПКМ у молодых здоровых женщин более чем на 2,5 SD, имеются переломы.
Определение биохимических маркеров костного ремоделирования используется не для диагностики остеопороза, а лишь для динамического наблюдения за эффективностью терапии. Маркеры резорбции кости: гидроксипролин, пиридинолин (Пид), дезоксипиридинолин, N- и С-телопептиды, кислая тартратустойчивая фосфатаза. Маркеры формирования кости: костный изофермент щелочной фосфотазы, остеокальцин.
- Препараты профилактики и лечения остеопороза
- Препараты профилактики и лечения остеопороза различны по своему происхождению и химической структуре, но в зависимости от их главного действия можно разделить на два основных класса: препараты антирезорбтивные и стимулирующие костеобразование.
- Антирезорбтивные:
- эстрогены;
- СЭРМ (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов);
- бисфосфонаты;
- деносумаб;
- кальцитонин;
- стронция ранелат.
Стимулирующие костеобразование:
- паратгормон;
- анаболические гормоны (андрогены);
- антитело к склеростину;
- стронция ранелат;
- витамин D.
Установлено, что в постменопаузе на фоне дефицита половых гормонов костный обмен возрастает на 20–30 %. Заместительная гормонотерапия (ЗГТ) является первой линией реальной профилактики постменопаузального остеопороза.
ЗГТ помогает восстановить костный обмен до уровня пременопаузального, обеспечивая качество кости и адекватное восстановление микроповреждений. Это доказано с помощью гистоморфометрических данных.
Даже длительное применение ЗГТ не оказывает отрицательного влияния на костную микроархитектуру [14, 15].
Список зарегистрированных комбинированных препаратов для пероральной ЗГТ:
В фазе менопаузального перехода и перименопаузе:
- Климонорм – левоноргестрел + эстрадиол;
- Климен – ципротерон + эстрадиол;
- Фемостон – дидрогестерон + эстрадиол 2/10 и 1/10.
В постменопаузе:
- Анжелик – дроспиренон + эстрадиол;
- Фемостон – дидрогестерон + эстрадиол 1/5.
К парентеральным эстрогенам относятся трансдермальные лекарственные формы эстрадиола в виде гелей, пластыря (Дивигель, Климара,Эстрожель).
Литературные данные по использованию ЗГТ в ранней постменопаузе с целью профилактики быстрых потерь МПК представлены достаточно широко.
Применение ЗГТ не только предотвращает потери костной массы, но и увеличивает МПК у 95 % женщин в постменопаузе.
Во всех работах отмечен прирост костной массы в поясничном отделе позвоночника от 2 до 6 % за 12 месяцев. Отмечен более слабый эффект ЗГТ на область бедра.
Согласно нашим собственным данным, также установлен положительный эффект различных типов пероральных и трансдермальных эстрогенов и NЕТА (norethisterone acetate) [18, 13].
Для уточнения эффективности трансдермальных форм эстрогенов и прогестагенов у женщин в постменопаузе при снижении МПК мы применили два режима ЗГТ: I – трансдермальный пластырь (Е2 50 мкг/сут) (n = 19); II – 17β-эстрадиол в виде геля 1 мг/сут + дидрогестерон 5 мг/сут (n = 18).
Контрольную группу составили 18 женщин, сопоставимых по возрасту, массе тела, МПК и длительности постменопаузы. Средний возраст женщин составил 56,0 ± 5,4 года (46–67 лет). Лечение проводилось 12 месяцев. МПК оценивали методом ДЭРА.
Исходно, через 3–9 месяцев определяли уровни маркеров костной резорбции (Пид, Дпид – дезоксиПид) в моче методом хроматографии высокого разрешения в перерасчете на единицу креатинина.
Анализ полученных результатов позволил заключить, что ЗГТ вне зависимости от пути введения препаратов оказывает выраженное антирезорбтивное воздействие на костную ткань. ЗГТ (пероральная, трансдермальная или сочетание) способствовала значительному приросту МПК. В области L1–L4 отмечено увеличение МПК на 4,32 и 5,23 % соответственно в I и II группах, в шейке бедра— на 4,90 и 2,08 % соответственно (р < 0,05) (рис. 5.1, 5.2) [13].
Хорошо известно, что ЗГТ эффективна в профилактике остеопороза, если она назначена непосредственно в перименопаузе при наличии факторов риска либо при снижении МПК.
Имеются данные, указывающие на выраженное положительное влияние ЗГТ на МПК у женщин старшего постменопаузального возрастов. По данным М.
Gambacciani (2003), у женщин в поздней постменопаузе МПК в поясничном отделе за 12 месяцев увеличилась на 3–5 % [16].
Наиболее мощным рандомизированным слепым плацебо-контролируемым исследованием, изучившим влияние ЗГТ на риск развития рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, переломов и пр.
, является WHI (Women's Health Initiative – Инициатива во имя здоровья женщин) – исследование, проведенное в 40 клинических центрах США в 1993–2002 гг. Были включены 16 608 постменопаузальных женщин в возрасте от 50 до 79 лет с интактной маткой.
Основная группа (n = 8506) принимала комбинированную непрерывную ЗГТ: 0,625 мг конъюгированных эстроге-нов + 2,5 мг МПА (медроксипрогестерона ацетат), II группа – плацебо (n = 8102). Эта группа закончила исследование в 2002 г.
вместо планируемых 8 лет; III группа — женщины без матки (n = 10 739) – принимали только эстрогены [19].
В исследовании WHI достоверно доказано положительное влияние комбинированной ЗГТ на костную ткань женщины: относительный риск (ОР) общих переломов снизился на 23 %, переломов тел позвонков и бедра – на 34 %.
Применение монотерапии эстрогенами (конъюгированные эквинэстрогены – 0,625 мг) в течение 6,8 года также показало снижение ОР общих переломов на 28 %, переломов тел позвонков и бедра – на 38 % (см. таблицу) [19].
Таким образом, ЗГТ позитивно влияет на МПК и качество органического матрикса кости у женщин в постменопаузе. ЗГТ высокоэффективна в профилактике постменопаузального остеопороза и для коррекции остеопении.
С целью лечения тяжелого остеопороза рекомендуется использование эстрогенсодержащих препаратов в сочетании с лекарственными средствами других групп (бисфосфонатов, стронция ранелата, деносумаба и др.).
Заключение
ЗГТ достоверно подавляет резорбтивную активность костной ткани. Применение ЗГТ предотвращает потери костной массы, сохраняя МПК, как у здоровых женщин, так и у пациенток с остеопенией, повышая плотность костной ткани. Эффект ЗГТ коррелирует с длительностью терапии и дозами эстрогенов у женщин в ранней постменопаузе.
В поздней постменопаузе достаточно эффективны низкие и ультранизкие дозы эстрогенов и прогестагенов. Эффективность ЗГТ повышается при присоединении препаратов кальция (от 800 до 1200 мг), витамина D (от 400 до 800 ME и более) и физической нагрузки. Длительное применение ЗГТ снижает риск переломов различной локализации.
Форма применения эстрогенов и тип прогестагена принципиального значения для костного обмена не имеют.
- Manogalas SC, Drezner MK, Mulder JE. Normal skeletal development and regulation of bone formation and resorption. Up to Date 2012.
- Primer on the Metabolic Bone Disease of Mineral Metabolism (7th Edition). Ed. Rosen CJ, Compston JE, Lian BL. The USA, 2008:537.
- Di Vasta AD, Gordon CM. Bone health in adolescents. Adolesc Med Clin 2006;17:639–52.
Гормонотерапия (эндокринотерапия)
Эндокринотерапия (гормонотерапия) – разновидность противоопухолевого лечения, при котором применяются препараты, подавляющие выработку в организме его естественных гормонов или их взаимодействие с рецепторами. В основу разработки этого метода легло открытие факта, что клетки некоторых злокачественных новообразований не способны расти независимо от внешних условий. Процессы их роста зависят от наличия в крови или окружающих тканях гормонально активных веществ (гормоны). Ярким примером, служит рак молочной железы, во многих случаях которого для роста клеток необходимо наличие в крови эстрогенов и/или прогестерона. Соответственно, лишив опухолевые клетки «подпитки» этими гормонами, можно остановить их рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли.
Гормоны — биологически активные вещества, оказывающие регулирующее влияния на процессы обмена веществ, а также физиологических функций организма, включая процессы деления клеток. К гормонам относятся очень различающиеся друг от друга по структуре вещества. Они регулируют практически все процессы в организме, включая обмен веществ, рост, взросление и старение, половое созревание и т.
д. Вопреки широко распространенному заблуждению, применение не всех гормонов вызывает увеличение массы тела и быстрый набор веса. Таким побочным эффектом характеризуются только глюкокортикостероиды и их производные (например, дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон и т.д.). Вещества, которые используются для лечения онкологических заболеваний, как правило, не вызывают увеличения веса.
Главное преимущество эндокринотерапии — её избирательное воздействие на ткани, которые зависимы от наличия «целевого» гормона, а также низкая токсичность проводимого лечения.
Недостатки этого метода являются следствием его преимуществ — не все опухоли зависимы от наличия каких-либо гормонов, соответственно в случае такой зависимости назначение гормонотерапии будет неэффективно.
Кроме того, возможно развитие симптомов снижения концентрации определенных гормонов, например симптомы менопаузы у женщин, получающих некоторые виды эндокринотерапии по поводу рака молочной железы.
К гормонозависимым опухолям относят рак предстательной железы, некоторые виды рак молочной железы, рака тела матки и яичников. В данном разделе рассказывается о гормонотерапии на примере опухолей, чек рост может зависить от наличия рецепторов эстрогена и прогестерона.
Что такое рецепторы и основы гормонотерапии?
На поверхности практически всех клеток организма содержатся специальные белки, которые позволяют клеткам улавливать сигналы из окружающей среды.
Эти белки являются своеобразными «глазами и ушами» клеток и играют роль детекторов: они получают «сигналы» от определенных веществ в крови и передают их клеткам. Такие белки получили название «рецепторы».
Эти сигналы способны заставлять клетки активно делиться, в этом случае рецепторы выпускают в качестве «спускового крючка» в процессе деления клеток. В случае, если в крови появляется вещество, которое может взаимодействовать с рецептором (т.е.
вещество, подходящее к рецептору как «ключ к замку»), запускается механизм деления клеток. Таким образом регулируется процесс деления многих нормальных клеток в организме, но опухолевые клетки способы активно использовать сигналы от рецепторов для своего роста.
Как было сказано выше, рецепторы есть на поверхности всех клеток в организме. При проведени гормонотерапии имеет значение один из видов рецепторов – гормональные рецепторы эстрогена и прогестерона.
Эстроген и прогестерон часто называют «женскими гормонами», они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Наиболее активно эти гормоны вырабатываются в женском организме во время менструального периода (т.е.
с момента первой менструации до их окончания). Однако, даже после менопаузы в женском организме продолжают вырабатываться эти гормоны, хотя и в гораздо меньшем количестве. Примечательно, что у мужчин также они также образутся, но в значительно меньшем количестве, чем у женщин.
При соединении с гормональными рецепторами эстроген и/или прогестерон стимулируют рост клеток молочной железы, а также играют важную роль в процессе обновления эндометрия (ткань, выстилающая внутреннюю полость матки).
Так как на опухолевых клетках тоже могут содержаться рецепторы гормонов, их рост может зависить от влияния эстрогена и прогестерона. Выработка (экспрессия) этих рецепторов отмечается на в клетках рака молочной железы в большинстве случаев развития этого заболевания.
В случае наличия экспрессии рецепторов гормонов раковые клетки реагируют на сигналы, поступающие от этих гормонов, и используют их для выживания и размножения.
В случаях, когда выживание раковой клетки зависит от влияния гормонов, если убрать эти гормоны или заблокировать их действия, у раковых клеток становится меньше шансов на выживание и размножение. Именно этот принцип и лег в основу гормонотерапии опухолей.
Всем ли подходит гормонотерапия?
Как было сказано выше, гормонотерапия действует только на те опухолевые клетки, чье выживание зависит от наличия на них рецепторов гормонов. До начала лечения важно знать, имеют ли клетки рака эти рецепторы. В настоящее время разработаны методы, которые позволяют «увидеть» рецепторы различных гормонов.
Во многих лабораториях используется метод окрашивания, при котором гормональные рецепторы становятся видны в образце ткани рака. Этот тест называется «иммуногистохимическое исследование» или иммуногистохимия (ИГХ) (подробнее про этот вид исследований и другие виды исследований опухолевой ткани).
Врач-патологоанатом (или патоморфолог) произведет анализ кусочка опухолевой ткани и оценит наличие в ней экспрессии рецепторов.
В случае если они есть – с большой долей вероятности пациентка получит преимущество от проведения гормонотерапии, если их нет – её назначение нецелесообразно, так как нет «точки приложения» лечения.
Как понять результаты заключения?
После проведения исследования врач-патологоанатом составит письменное заключение, отражающее его результаты.
В случае рака молочной железы наиболее часто проводится одновременное определение наличия в опухолевой ткани рецепторов эстрогена, прогестерона, гиперэкспрессии (повышения выработки) белка HER2-neu, а также оценка скорости деления опухолевых клеток (индекс Ki-67).
Не все лаборатории одинаковым образом анализируют результаты исследования, и они не обязаны выдавать результаты единым образом. Так что вы можете столкнуться с любыми из перечисленных результатов:
Игх рецепторного статуса эндометрия расширенное
Биоматериал: ткань мягкотканной опухоли
Время выполнения: 12-13 дня
Проведение комплексного исследования биоптатов, которое включает морфологическое описание рецепторов к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) и оценку их экспрессии.
Исследуемые рецепторы к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) относятся к внутриклеточным типам рецепторов стероидных гормонов. Они имеются в наличии в различных тканях-мишенях, а также в матке, молочных железах, где принимают участие в механизмах гормональной индукции выработки белков, матричной РНК, высвобождении факторов роста и цитокинов.
Рецепторы ЭР и ПР участвуют в механизмах развития и метастазирования новообразований (опухолей).
Исследование экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону является частью стандартного обследования пациентов с раковыми заболеваниями молочной железы, так как дает возможность выявить гормональную чувствительность новообразования, поставить точный диагноз заболевания и потенциальный эффект от применяемого гормонального лечения.
Современное исследование ЭР и ПР также применяют в диагностировании и прогнозировании таких патологий, как нарушения в женской репродуктивной функции, гиперплазия, бесплодие, эндометрия, злокачественные болезни маточного тела.
Опухоли молочной железы.
Рак молочной железы – одно из самых распространенных заболеваний онкологического характера у женщин (частота встречаемости на протяжении жизни у женщин от 13 до 90 лет – 1:9-1:13).
Большая часть этих новообразований являются гормонально-зависимыми, эстрогены и прогестерон активируют (стимулируют) их рост, разрастание метастаз.
Данный тип гормонов также воздействует на развитие ряда видов раковых патологий молочной железы.
Исследование экспрессии ЭР и ПР в биоптате новообразования на сегодняшний день рекомендуется проводить всем лицам, болеющим раком молочной железы для выявления гормональной чувствительности новообразования, уточнения прогноза болезни и потенциального эффекта от применяемого гормонального лечения.
Опухоли, обладающие высоким показателем ЭР и ПР, обычно относятся к высокодифференцированным, с низкой пролиферативной активностью и минимально агрессивным течением, отлично отвечают на использование гормональной терапии и, как правило, специалисты дают благоприятные прогнозы. Успешность гормональной терапии составляет приблизительно 50% при новообразованиях, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам (ЭР+), и доходит до 75% при опухолях, экспрессирующих рецепторы, как к прогестерону, так эстрогенам (ЭР+/ПР+).
Если клетки опухоли экспрессируют малое количество рецепторов к эстрогенам (ЭР-), гормональная терапия обычно не дает эффекта. Исключение могут составлять только варианты, когда опухолевые клетки экспрессируют рецепторы к прогестерону (ЭР-/ПР+) – гормонотерапия здесь эффективна только у 10% таких больных.
Несмотря на то, что иногда резистентность к гормональному лечению наблюдается даже у больных с ЭР+/ПР+ опухолями, на сегодняшний день исследование ЭР и ПР в опухолевой структуре входит в «золотой диагностический стандарт» при раке молочной железы вместе с выявлением герцепт-статуса (HER-2, рецептор 2-го типа эпидермального человеческого фактора роста) и пролиферативной активности.
Частота определяемости рецепторов к прогестерону и эстрогенам в опухолевых клетках рака молочной железы:
- Приблизительно 75% всех раковых новообразований молочной железы эстроген-позитивны (ЭР+).
- Приблизительно 65% эстроген-позитивных опухолей обладают такими же рецепторами к прогестерону (ЭР+/ПР+).
- Приблизительно 25% всех раковых новообразований молочной железы эстроген-прогестерон-негативны (ЭР-/ПР-), либо неизвестен их гормональный статус.
- Приблизительно 10% всех раковых новообразований молочной железы эстроген-позитивны и при этом прогестерон-негативны (ЭР+/ПР-).
- Приблизительно 5% всех раковых новообразований молочной железы эстроген-негативны и при этом прогестерон-позитивны (ЭР-/ПР+).
Бесплодие. При бесплодии стероидная рецепция эндометрия значительно меняется.
Специалистами получены достоверные данные о понижении численности стромальных прогестерон-позитивных клеток, повышенной экспрессии α-эстрогенов в стромальных и железистых клетках как при первичном, так и при вторичном типе бесплодия.
Исследование ЭР и ПР дает возможность №525 ИГХ Рецепторы к эстрогенам и прогестерону (иммуногистохимическое исследование) определить потенциальную способность эндометрия к нидации плодного яйца.
Также важна оценка состояния эндометрия до того, как будут назначены высокие дозы гормональных средств в программах ЭКО. С одной стороны, гормональные препараты могут оказывать значительное влияние на систему рецепторов, с другой – нарушения в аппарате рецепторов могут привести к неполноценной восприимчивости эндометрия к гормональному экзогенному воздействию.
Степень восприимчивости эндометрия к влиянию гормонопрепаратов и эндогенных гормонов можно определить путем применения соответствующего типа иммуногистохимических маркеров.
Гиперплазия эндометрия.
Показатель уровня экспрессии ЭР и ПР при простой гиперплазии железистого типа эндометрия без атипии не зависит ни от наличия гинекологической неопухолевой патологии (полипов эндометрия, хронического эндометрита, фолликулярных кист яичников), ни от возраста женщины. Это дает возможность убедиться в том, что лечить женщин во время постменопаузального возраста следует консервативно.
Простая железистая гиперплазия эндометрия с кистозными деформациями желез вне зависимости от возрастного критерия характеризуется понижением экспрессии ЭР в эпителии кист по сравнению с экспрессией ЭР в неизмененных железах.
Рак тела матки. Эндометриальные карциномы – это гетерогенная группа новообразований, которая состоит из различных нозологических форм, характеризующихся разным клиническим течением и степенью выживаемостью больных (ВОЗ, Histological Typing Tumors of Female Genital Organs, 2003).
При этом стоит отметить, что при одной и той же нозологической форме, к примеру, при самой частой разновидности рака тела матки – эндометриоидной аденокарциноме – используемые методы терапии оказываются безуспешными у каждой пятой пациентки.
Биологическое поведение новообразования, фактор определенного варианта хода болезни, клинических проявлений и прогноза патологии остаются до конца предсказуемыми даже для лиц с одной и той же формой онкологического заболевания.
Гормонально-рецепторный статус– это значимая характеристика, определяющий фактор клинического течения болезни и процента выживаемости лиц, болеющих эндометриоидным раком тела матки.
Специалисты отмечают, что гинекологическая неопухолевая патология (полип эндометрия, хронический эндометрит, наличие фолликулярных кист яичника) не имеет влияния на рецепторный статус эндометрия.
В новообразованиях эндометрия экспрессия рецепторов во многом зависит от степени дифференциации ткани опухоли. Понижение дифференцировки клеток злокачественных новообразований может привести к снижению экспрессии рецепторов половых стероидов.
В низкодифференцированных новообразованиях численность ЭР+ и ПР+ клеток меньше, чем в опухолях высокодифференцированных. Эта же закономерность присутствует в отношении ПР+ клеток в новообразованиях с умеренной степенью дифференцировки по сравнению с карциномами высокодифференцированными.
Особые условия подготовки определяются лечащим врачом. Что касается иных требований, то необходимо придерживаться простых правил:
- пациент должен находиться в состоянии полного покоя 30 минут;
- следует отказаться от курения и употребления алкогольных напитков.
При приеме каких-бы ни было лекарственных препаратов, есть смысл проконсультироваться с лечащим врачом о целесообразности проведения тестов или правильно подойти к вопросу отмены применяемого средства.
- Рак молочной железы – для определения гормональной чувствительности новообразования, уточнения прогноза и подбора метода адекватного лечения.
- Первичный/вторичный тип бесплодия – для определения потенциальной способности эндометрия к имплантации (нидации) плодного яйца.
- Онкология (рак) тела матки – для определения гормональной чувствительности новообразования, уточнения прогноза и подбора метода адекватного лечения.
- Сбой менструального цикла, гиперплазия эндометрия, дисфункция яичников – как дополнительное исследование для определения потенциальной успешности применяемой гормональной терапии.
Важно понимать, что интерпретация данных исследований является прерогативой лечащего врача. Категорически нельзя использовать полученную информацию для самодиагностики и самостоятельного лечения. Специалист ставит точный диагноз, основываясь как на данные теста, так и за счет сбора информации от пациента, пользуясь другими источниками, исследованиями, анамнезом и т. д.
- Единицы измерения: проценты (%)
- Интерпретация: описательный результат процентным указанием клеток, в которых определяется экспрессия антител к ЭР и ПР.
- Референсные значения: спектр значений строго индивидуален, имеет значение фаза менструального цикла, установленного клинического диагноза, собранного анамнеза и уже проведенного лечения.
- Форма выдачи результата:
- Морфологическая оценка состояния эндометрия или морфологическая оценка новообразования молочной железы проводится в соответствии с классификацией ВОЗ 2012.
- Подсчет численности окрашенных клеточных ядер эндометриальных желез проводится с учетом процентного соотношения окрашенных/неокрашенных клеточных ядер на 100 учтенных клеток в 10 репрезентативных полях зрения при 40-кратном увеличении.
Иммуногистохимическое исследование рецепторной чувствительности к эстрогенам и прогестерону в эндометрии (2 антитела ER+PR)
Скачать пример результатов (PDF) 8 дней
? *Указанный срок не включает день взятия биоматериала
парафиновый блок и предметное стекло
Иммуногистохимическое исследование рецепторной чувствительности к эстрогенам и прогестерону в эндометрии (2 антитела ER+PR) — исследование биоптата ткани, меченой антителами, под микроскопом. Анализ выполняется для выяснения причин бесплодия, а также для оценки злокачественности процессов в тканях матки. ИГХ-исследования проводят после выполнения гистологического исследования.
Иммуногистохимическое исследование
Вид морфологического исследования тканей, полученных в ходе биопсии, и меченых специфическими антителами. В основе метода лежит принцип взаимодействия «антиген-антитело». Ткань, в которой происходит патологический процесс, экспрессирует антигены. При нанесении на образец ткани антител, образуется комплекс «антиген-антитело». Благодаря меткам, он становится доступным для визуализации. Врач-патоморфолог изучает количество клеток, окрашенных маркёром. Он определяет в исследуемой ткани локализацию клеток, гормонов и их рецепторов.
Иммуногистохимическое исследование полученного материала включает:
- Определение рецепторов к эстрогену (ER) и прогестерону (PR).
Рецепторы к эстрогену (ER) и прогестерону (PR) Эстроген и прогестерон — основные женские половые гормоны. Они вырабатываются яичниками и являются основными регуляторами деятельности репродуктивной системы женщины. Рецепторы присутствуют в различных тканях, в том числе в молочных железах и матке. Рецепторы к эстрогену (ER) и прогестерону (PR) являются веществами белковой природы, которые локализованы на поверхности опухолевой клетки. Под влиянием женских половых гормонов, рецепторы формируют комплекс, который стимулирует появление новых опухолевых клеток. Разрушение этого механизма лежит в основе гормонотерапии. Иммуногистохимическое определение ER и PR способно повести дифференциальную диагностику характера опухоли, выявить чувствительность опухоли к гормонам. Анализ позволяет скорректировать и уточнить лечение, а также оценить эффективность. Опухоли с высоким содержанием рецепторов к эстрогенам и прогестерону являются высокодифференцированными. Они обладают низкой пролиферативной активностью и характеризуются не агрессивным течением. Опухоли с такими показателями хорошо отвечают на гормональную терапию и имеют хороший прогноз. Эффективность гормональной терапии составляет около 50% при опухолях, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам, и 75% при опухолях, экспрессирующих рецепторы к обоим гормонам. Если опухолевые клетки имеют низкое число рецепторов к эстрогенам, гормональная терапия обычно неэффективна. Исключение составляют случаи, когда опухолевые клетки экспрессируют рецепторы только к прогестерону. При таком варианте гормональная терапия эффективна у 10% таких больных.
Показания к проведению ИГХ-исследования:
- рак молочной железы;
- нарушение репродуктивной функции у женщин;
- женское бесплодие;
- гиперплазия эндометрия,
- злокачественные заболевания тела матки.
Подготовка Материалом для исследования являются парафиновый блок и предметные стёкла. В случае если материалом является образец ткани в растворе формалина, дополнительно должна быть выполнена услуга изготовления стёкол. При проведении гистологического исследования в сторонней лаборатории необходимо обязательно предоставить протокол гистологического исследования.
Интерпретация результатов
Ответ выдается в виде описания микропрепарата, применяемых красителей и заключения. В заключении указано в процентном соотношении число клеток, где определяется экспрессия антител к эстрогену и прогестерону. Заключение может интерпретировать только врач, направивший на проведение исследования.
Понятно ли описание исследования?
Стероидный профиль (8 показателей) в слюне (Тестостерон, Дегидроэпиандростерон, Андростендион, Кортизол, Кортизон, Эстрадиол, Прогестерон, 17-ОН-прогестерон)
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-14:30
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-14:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-20:00 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-20:00
сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-14:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-20:00 сб: 7:00-20:00
вс: 7:00-20:00
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: ул. Гиляровского, д. 65, п.8 , можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся в режиме «Срочный» пн-вс: 13:00 — 14:50. Прием обычного биоматериала пн-вс 15:00-18:30. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-вс: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-20:00 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-14:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-20:00 сб: 7:00-17:00
вс: 7:00-15:00
Сегодня начнёт работать с 07:00
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 07:00-20:00 сб: 07:30-19:30
вс: 07:30-19:30
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: Новоясеневский пр-т, д. 9 можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00-18:00, сб: 13:00 — 15:00, вс: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00, вс: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-14:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн: 7:00-20:00 вт:7:00-20:00 ср:7:00-20:00 чт:7:00-20:00 пт: 7:00-20:00 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Уважаемые пациенты! с 20.05.2021г. В медицинском офисе: ул. Осенний бульвар д.15 можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00-18:30, сб: 13:00- 15:00, вс: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт в 14:30, сб в 13:00, вс в 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Уважаемые пациенты! В медицинском офисе: п. Хользунова д.10 можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 13:00-18:00, сб: 13:00- 15:00, вс: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт в 13:00, сб в 13:00, вс в 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн: 7:30-19:30 вт:7:30-19:30 ср:7:30-19:30 чт:7:30-19:30 пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-15:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-15:30
вс: 7:30-13:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: г. Краснознаменск, ул. Парковая, д. 1Б можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00, вс: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00, вс: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн: 7:00-19:00 вт:7:00-19:00 ср:7:00-19:00 чт:7:00-19:00 пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: г. Подольск, Революционный пр-т, д. 17 можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00, вс: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00, вс: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: г. Мытищи, ул. Летная, д. 21 можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19).
Приём ведётся в режиме «Срочный» пн-пт: 13:00 — 14:50; сб, вс: 13:00 — 13:50. Приём обычного биоматериала пн-пт: 15:00 — 18:00; сб, вс: 14:00 — 15:00.
Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-вс: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-15:30
вс: 7:30-13:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-15:30
вс: 7:30-13:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: г. Реутов, ул. Южная, д.10 можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-15:30
вс: 7:30-13:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-15:30
вс: 7:30-13:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: г. Котельники, 2-й Покровский проезд д. 12 можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 07:00-20:00 сб. 07:00-17:00
вс. 07:00 — 15:00
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-19:30 сб: 07:30-16:30
вс:07:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: ул. Никулинская, д. 27, к.1, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00, вс: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00, вс: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн: 7:30-19:30 вт:7:30-19:30 ср:7:30-19:30 чт:7:30-19:30 пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-14:30
вс: 7:30-13:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: г. Можайск, ул. Мира, д.9, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 17:30, сб: 13:00 — 15:00, вс: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00, вс: 13:00
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн: 7:30-19:30 вт:7:30-19:30 ср:7:30-19:30 чт:7:30-19:30 пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: ул. Скобелевская, д.5, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн: 7:30-19:30 вт:7:30-19:30 ср:7:30-19:30 чт:7:30-19:30 пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: пр-т Вернадского, д. 9/10, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00, вс: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб:13:00, вс: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-19:30 сб: 07:30-16:30
вс: 07:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: ул. Грина, д.36, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00, вс: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00, вс: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс:7:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: ул. Митинская, дом 48, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб, вс: 13:00 — 15:00. Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб, вс: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: г. Щелково, ул. Парковая, д. 9, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00, вс: 13:00 — 15:00.Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00, вс: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн: 7:00-19:00 вт:7:00-19:00 ср:7:00-19:00 чт:7:00-19:00 пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-15:30
вс: 7:30-13:30
Уважаемые пациенты! В медицинском офисе: п. Коммунарка, ул. А. Монаховой, д. 23, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-19:30 сб: 07:30-16:30
вс: 07:30-14:30
Уважаемые пациенты! В медицинском офисе: ул. Профсоюзная, д. 58 корп. 4, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-19:30 сб: 07:30-16:30
вс: 07:30-14:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: пр-т Мичуринский, д.9, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн: 7:30-19:30 вт:7:30-19:30 ср:7:30-19:30 чт:7:30-19:30 пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт 7:00-19:00 сб. 07:30-15:30
вс 7:30-13:30
Уважаемые клиенты! В медицинском офисе: г. Красногорск, Красногорский б-р, д. 26, можно сдать мазок из носоглотки и ротоглотки ПЦР РНК SARS-Cov-2 (Сovid — 19). Приём ведётся пн-пт: 14:00 — 18:00, сб: 13:00 — 15:00. Внимание! Прием пациентов на другие виды исследований и выдача результатов прекращается пн-пт: 14:00, сб: 13:00.
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-15:30
вс:7:30-13:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 07:00-19:00 сб: 07:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт 07:00-19:00 сб 07:30-15:30
вс 07:30-13:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн: 7:00-19:00 вт:7:00-19:00 ср:7:00-19:00 чт:7:00-19:00 пт: 7:00-19:00 сб: 7:30-15:30
вс: 7:30-13:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 07:00-19:00 сб: 07:30-15:30
вс: 07:30-13:30
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн: 7:30-19:30 вт:7:30-19:30 ср:7:30-19:30 чт:7:30-19:30 пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-16:30
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-19:30 сб: 07:30-16:30
вс: 07:30-14:30
Сегодня начнёт работать с 07:00
пн-пт: 07:00-19:00 сб: 07:30-16:30
вс: 07:30-16:30
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-19:30 сб: 07:30-16:30
вс: 07:30-14:30
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-19:30 сб: 07:30-16:30
вс: 07:30-14:30
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-14:30 сб: 7:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-14:30 сб: 7:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-14:30 сб: 7:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-19:30 сб: 7:30-16:30
вс: 7:30-14:30
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-14:30 сб: 7:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-14:30 сб: 7:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-14:30 сб: 7:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-14:30 сб: 07:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-14:30 сб: 07:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-14:30 сб: 07:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-14:30 сб: 07:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 07:30-14:30 сб: 07:30-13:30
вс: выходной
Сегодня начнёт работать с 07:30
пн-пт: 7:30-14:30 сб: 7:30-13:30
вс: выходной